Existe un elevado número de patologías raras que afectan al ojo o a la visión. Una posible clasificación de las mis-mas podría venir definida por el tejido que está afectado. Así, podríamos definir tres tipos principales de patología rara ocular:
1) la patología neuro-ocular, que afecta básicamente a la retina y al nervio óptico
2) las distrofias corneales y 3) la pato-logía que implica deficiencias en el desarrollo del globo ocular o en alguna de sus partes. En todas ellas existe una clara base genética mendeliana y actualmente no existe tratamiento para casi ninguna de ellas.
En este artículo se lleva a cabo una revisión sobre este conjunto de patologías.
José María Millán Salvador
Instituto de Investigación Sanitaria IIS La Fe. Hospital Universitario La Fe
1. RETINA, COROIDES Y NERVIO ÓPTICO
De los tres tipos de patologías oculares raras, las distrofias retinianas (DR) son con diferencia las más numerosas, heterogéneas y complejas. Existen mu-chos tipos de DR dependiendo del patrón de heren-cia, el tipo de fotorreceptor y el tipo celular que se ve afectado inicialmente.
Las características que mejor definen las DR son su elevada variabilidad clínica y heterogeneidad genéti-ca. Actualmente se conocen más de 260 genes y más de 300 loci responsables de algún tipo de DR (https:// sph.uth.edu/retnet/). A modo de ejemplo, existen 64 genes responsables de retinosis pigmentaria (RP) o 22 responsables de amaurosis congénita de Leber. Ade-más, distintas mutaciones en un mismo gen pueden dar lugar a cuadros clínicos diferentes o al mismo cua-dro clínico pero con diferentes patrones de herencia (Ayuso y Millán, 2010).
Clasificación en función de la clínica y de los patronesde herencia
La RP es el paradigma de DR. Los estudios epide-miológicos realizados en nuestro país indican que la forma autosómico dominante de la enfermedad está implicada en alrededor de un 15% de los casos mien-tras que las formas autosómico recesivas suponen el 34% y las formas ligadas al cromosoma X un 7%. Se han descrito unos pocos casos en el mundo de RP de herencia digénica (la combinación de mutaciones en heterocigosis en dos genes distintos en un mismo in-dividuo produce la enfermedad), oligogénica, y exis-ten formas de DR de herencia mitocondrial. Además, cabe destacar que cerca del 20% de las DR son formas sindrómicas que asocian la afectación de otros órga-nos (Khanna y Baehr, 2012).
DR no sindrómicas
Aunque, en general, las DR afectan al conjunto de la retina en sus estadios más avanzados, suelen empezar afectando a un tipo de fotorreceptores.
Según el tipo de fotorreceptor que se ve afectado pri-mariamente, las DR se pueden clasificar en cuatro grupos:
1. Distrofias de bastones
Son DR que inicialmente afectan a los bastones y progresivamente se extienden también a los conos.
Los bastones son los fotorreceptores encargados de la visión en blanco y negro y en ambientes de baja luminosidad (visión escotópica). De ahí que en las distrofias de bastones los síntomas iniciales
sean la pérdida de visión nocturna y de visión pe-riférica (visión en túnel). Ejemplos de este tipo de DR son la RP, que se caracteriza por los síntomas anteriores y unos depósitos de pigmento caracte-rísticos en la retina, o la ceguera nocturna (nictalo-pia) estable, caracterizada por una dificultad para adaptarse a la oscuridad pero que no es progresiva como la RP (Lodha, Loucks, Beaulieu, Parboosingh y Bech-Hansen, 2012).
2. Distrofias de conos
Los conos son los encargados de la visión en color y en ambientes de alta luminosidad (visión fotópica). Se localizan fundamentalmente en la mácula. Los sínto-mas iniciales de las distrofias de conos son la pérdida de visión central y de agudeza visual, así como la difi-cultad para percibir colores. La distrofia de conos más frecuente es la enfermedad de Stargardt, de herencia recesiva, pero existen un gran número de distrofias maculares que reciben distintos nombres en función del patrón que presentan en los estudios de fondo de ojo (Roosing et al., 2014).
La acromatopsia se caracteriza por daltonismo, nistagmo, fotofobia y agudeza visual muy reducida a causa de la ausencia o de la deficiencia en el fun-cionamiento de los tres tipos de conos y la causan distintos genes, todos ellos con patrón de herencia autosómico recesivo. Además, existe una forma in-completa de acromatopsia que se produce por defi-ciencias en los genes de las opsinas roja y verde que se localizan en un cluster génico en el cromosoma X (Hamel, 2007).
3. Distrofias de conos y bastones
En este caso la muerte de los conos precede a la de los bastones. Existe una entidad clínica de inicio muy temprano, la amaurosis congénita de Leber (ACL), que se caracteriza por una pérdida visual muy severa de forma congénita o antes del primer año de vida motivada por la pérdida simultánea de co-nos y bastones. Otras entidades de inicio más tardío son las distrofias de conos y bastones, que a dife-rencia de la ACL son progresivas. Ambas entidades clínicas presentan también una amplia heterogenei-dad genética. La ACL suele ser autosómica recesiva aunque se han descrito genes que dan lugar a un patrón autosómico dominante. Las distrofias de co-nos y bastones pueden ser autosómicas dominan-tes, recesivas y ligadas al cromosoma X (Roosing et al., 2014; Hamel, 2007).
4. Otras distrofias de retina
Algunas de las DR son difíciles de catalogar por-que, aunque afectan a la retina, se asocian además a alteraciones de otras estructuras oculares. La co-roideremia es una DR ligada al cromosoma X carac-terizada por una degeneración progresiva de la co-roides, el epitelio pigmentario de la retina (EPR) y la retina; la retinosquisis, también ligada al cromosoma X, se caracteriza por una degeneración macular tem-prana; el albinismo, tanto oculocutáneo como ocu-lar, presenta patología retiniana debida a la ausencia de melanina en la retina, y la ausencia de decusación del nervio óptico supone que los pacientes carezcan o tengan muy reducida la visión tridimensional; el síndrome de Goldmann-Favre es una distrofia vitreo-rretiniana muy poco frecuente con un patrón de he-rencia autosómico recesivo.
DR Sindrómicas
La mayoría de las formas sindrómicas de DR son debidas a defectos de la estructura de los cilios. El cilio es un orgánulo de gran importancia no solo en los fotorreceptores sino también en el desarrollo de la cóclea, la función renal, hígado, corazón, cerebelo, etc.; por ello, la mayoría de las formas sindrómicas de DR se conocen como ciliopatías retinianas (Ramamur-thy y Cayouette, 2009). De entre ellas, el síndrome de Usher es con diferencia la más prevalente. Asocia sor-dera neurosensorial, RP y, en algunos casos, disfun-ción vestibular. Es una enfermedad heterogénea tanto clínica como genéticamente que, desde el punto de vista sanitario, tiene un elevado interés por el alto gra-do de incomunicación social que representa para los pacientes. Su modo de transmisión es autosómico re-cesivo y su prevalencia la convierte en la asociación de sordera y ceguera de origen genético más frecuente.
En el síndrome de Bardet-Biedl, la segunda forma más frecuente de RD sindrómica, la distrofia retinia-na se asocia a polidactilia, obesidad, hipogenitalismo, disfunción renal y discapacidad intelectual leve. Su patrón de herencia es siempre autosómico recesivo.
Otras DR síndromicas extremadamente raras con prevalencias inferiores al 1/100.0000 son el síndrome de Alstrom, de Joubert, Senior-Loken o Norrie (Rama-murthy y Cayouette, 2009).
Otras patologías neurológicas de la visión: las atrofias del nervio óptico
La atrofia óptica (AO) se caracteriza por la degene-ración bilateral de los nervios ópticos que causa la pérdida de visión habitualmente durante la primera década de vida. Las atrofias ópticas afectan principal-mente a las células ganglionares y a sus axones, que forman el nervio óptico.
Desde el punto de vista genético se distinguen la AO autosómica dominante (AOD), la AO ligada al cro-mosoma X (AOLX), la AO autosómica recesiva (AOR) y la neuropatía óptica hereditaria de Leber con un patrón de herencia mitocondrial (NOHL).
Tanto los genes nucleares responsables de AO como los mitocondriales, responsables de NOHL alteran funciones mitocondriales como la fusión mitocon-drial, el metabolismo energético y del calcio mitocon-drial, el control de la apoptosis o el mantenimiento de la integridad del genoma mitocondrial (You, Gupta, Li, Klistorner y Graham, 2013).
Los distintos tipos de patologías, los genes respon-sables de las mismas y su patrón de herencia se refle-jan en la tabla 1.
Los genes que producen DR pueden afectar pro-cesos biológicos tan distintos como la fototrans-ducción, el ciclo visual, la fagocitosis de los discos del segmento externo, la estructura del fotorre-ceptor, la estructura y función ciliar, el desarrollo de la retina, el procesamiento del RNA mensajero, la degradación de proteínas en el EPR, el intercam-bio iónico, el tráfico de moléculas en el terminal sináptico, etc. Una descripción más completa de cada uno de estos procesos y de las distintas pato-logías que pueden producir puede verse en la re-visión de Ayuso y Millán en 2010 (Ayuso y Millán, 2010).
Mecanismos fisiológicos implicados en la progresiónde las DR
Las DR son, en general, enfermedades progresivas en las que la función de los fotorreceptores va dis-minuyendo con el tiempo. Los fotorreceptores mue-ren por apoptosis. Sin embargo, los mecanismos que disparan la cascada apoptótica no están bien escla-recidos. Los estudios en los modelos de RP indican que la muerte de los fotorreceptores comienza con la degeneración de los bastones y posteriormente de los conos, que no pueden sobrevivir mucho debido a la hiperoxia provocada por la muerte de los bastones que conduciría a un estrés oxidativo y a un proceso inflamatorio que activaría la apoptosis y la muerte neuronal (Cepko, 2005).
2. DISTROFIAS CORNEALES
El término distrofia corneal (DC) abarca un grupo heterogéneo de enfermedades restringidas a la cór-nea, normalmente bilaterales no inflamatorias y de-terminadas genéticamente. Clínicamente, las DC pue-den dividirse en tres grupos basados en la localización anatómica única o predominante de las anomalías:
- El epitelio corneal y su membrana basal o capa de Bowman y el estroma corneal superficial (distrofias corneales anteriores).
- El estroma de la córnea (distrofias corneales estromales)
- La membrana de Descemet y el endotelio cor-neal (distrofias corneales posteriores).
La mayoría de las DC no tienen manifestaciones sis-témicas y presentan una clínica variable en forma de opacidades de la córnea, de una córnea clara o tur-bia, y afectan a la agudeza visual en diferentes grados. Al igual que las distrofias hereditarias de la retina, las DC pueden presentarse de forma autosómica domi-nante, autosómica recesiva o ligadas al cromosoma X.
La caracterización genética de las distrofias cornea-les ha revelado tanto heterogeneidad genética como fenotípica. Una misma entidad clínica puede estar causada por distintos genes y un único gen dar lugar a diferentes cuadros clínicos.
Estos avances producidos en la genética de las DC parecen demostrar que la separación en distintas en-tidades clínicas para esta categoría puede tener un sentido histórico más que práctico.
Los principales tipos de distrofias corneales y los genes responsables de cada una se reflejan en la tabla 2. Además de los genes descritos en la tabla, existe un cierto número de loci genéticos implicados en estas distrofias corneales cuyo gen no se ha identi-ficado todavía (Klintworth, 2009).
3. DESARROLLO OCULAR
La etiología de las malformaciones oculares es compleja e incluye factores ambientales y genéti-cos. Las causas ambientales pueden corresponder a factores potencialmente teratógenos, como agen-tes químicos, biológicos o físicos, que interrumpen el desarrollo ocular normal. Los factores genéticos presentan tres tipos de origen: multifactorial, cromo-sómico y monogénico. Entre las formas monogénicas encontramos:
La anoftalmia: se refiere a la ausencia completa del globo ocular en presencia de los anexos oculares (pár-pados, la conjuntiva, y el aparato lagrimal). Por otra parte, la microftalmia se define como un globo con una longitud axial total (LAT) que es al menos dos desvia-ciones estándar por debajo de la media para la edad. Las anoftalmias/microftalmias (A/M) pueden ser unila-terales o bilaterales y son una condición heterogénea con diversas etiologías. Se ha descrito que aproxima-damente un tercio de las personas con A/M presentan formas sindrómicas debidas tanto a anomalías cromo-sómicas como a mutaciones en un único gen.
La microftalmia se clasifica de acuerdo a la apariencia anatómica del globo y de la gravedad de la reducción de la longitud axial. La microftalmia grave se refiere a un globo con un diámetro corneal menor de 4 mm y un LAT menor de 10 mm en el nacimiento o inferior a 12 mm después del primer año de edad. La microftalmia simple se refie-re a un ojo que es anatómicamente intacto a excepción de su corta LAT mientras que la microftalmia compleja se refiere a un ojo con disgenesia del segmento anterior o del posterior. El nanoftalmos es un subtipo de microftal-mia simple caracterizado por microcórnea, LAT menor de 18 mm, hipermetropía alta (≥ 8 dioptrías) y en el que el glaucoma de ángulo cerrado es común. La disgenesia del segmento anterior incluye un espectro de anomalías en el desarrollo de la córnea, el iris, el ángulo iridocorneal y el cuerpo ciliar. Ejemplos de microftalmia compleja del segmento anterior son la anomalía de Axenfeld-Rieger, que presenta malformación del segmento anterior del ojo y en la que un 50% de los casos presenta ceguera por glaucoma y puede asociar alteraciones sistémicas; la ano-malía de Peters, que asocia malformaciones en la cámara anterior como la opacidad corneal, y la esclerocórnea. En la disgenesia de segmento posterior nos encontramos la vasculatura fetal persistente, el coloboma coriorretiniano y la displasia de retina.
Mutaciones en los genes SIX3, HESX1, BCOR, SHH, PAX6, RAX o SIX6 entre otros se asocian con A/M ais-lada. Otros genes se han relacionado con las formas sindrómicas, como son el gen CHD7 para el síndrome de CHARGE, IKBKG asociado a incontinentia pigmen-ti, NDP a la enfermedad de Norrie, SOX2 a trastornos oculares relacionados con SOX2 o POMT1 asociado al síndrome de Walker-Warburg (tabla 3). Una de las malformaciones más frecuentemente asociadas a A/M es el coloboma. El coloboma es una anomalía del sector inferior del iris, o bien una escotadura en el margen pupilar que otorga a la pupila un aspecto de cerradura debida a la falta de cierre de la fisura coroi-dea durante el desarrollo (Fuhrmann, 2010).
Tabla 2. Tipos de distrofias corneales clasificadas en base a a las mismas y patrón de herencia de cada una de ellas
su situación en la córnea. Genes principales asociados
La aniridia afecta principalmente al iris, pero esta afec-tación puede variar desde una hipoplasia que mimetiza al coloboma, hasta la ausencia completa de estructuras. Es común la afectación de la cámara anterior del ojo, la retina, la mácula y el nervio óptico. Entre las alteracio-nes del segmento anterior encontramos: queratopatía por disfunción limbar, ojo seco, glaucoma (presente en el 50% de los pacientes), cataratas, subluxación del cris-talino y distintas anomalías del ángulo camerular. En el segmento posterior podemos encontrar: hipoplasia ma-cular y del nervio óptico. La aniridia clásica presenta un patrón de herencia mendeliana autosómico dominante y está causado por mutaciones en el gen PAX6.
La aniridia puede presentarse de forma aislada o aso-ciada a otras alteraciones como el síndrome de Rieger o Axenfeld-Rieger; el síndrome de Peters, el síndrome de Gillespie, que presenta aniridia, ataxia y retraso mental, o el síndrome de WAGR, cuyo nombre corresponde a las siglas en lengua inglesa de las alteraciones presentes en el mismo (Wilms tumor, Aniridia, Genital abnormalities and Retardation). El WAGR es esporádico y está causado por deleciones de la región cromosómica 11p13 que incluye, entre otros, los genes PAX6 y WT1 (Fuhrmann, 2010).
4. APROXIMACIONES TERAPÉUTICAS
Actualmente, las DR no tienen tratamiento. Sin em-bargo, la retina es un tejido para el que las terapias avanzadas son muy prometedoras por su accesibilidad quirúrgica y su monitorización no invasiva, y por ello desde hace años se vienen ensayando distintas aproximaciones en modelos animales y recientemente en humanos. Las aproximaciones terapéuticas actuales comprenden el uso de nutracéuticos encaminados a reducir el estrés oxidativo y los procesos inflamatorios que provocan la apoptosis de los fotorreceptores, tera-pias farmacológicas, terapia génica, terapia celular y, en las etapas finales de las DR cuando apenas queda resto visual, el uso de prótesis de retina y la optogenética.
El trasplante de córnea era hasta hace poco el único tratamiento para las DC aunque algunos de los alotras-plantados sufrían rechazo. Actualmente, el tratamiento varía en función del tipo de distrofia. Algunas se tratan médicamente con métodos que extirpan el tejido corneal anómalo, tales como la queratoplastia lamelar endotelial profunda y la queratectomía fototerapéutica. Otras dis-trofias menos debilitantes o asintomáticas no requieren tratamiento. Recientemente, se están ensayando otras aproximaciones terapéuticas como el uso de agentes bio-lógicos como inhibidores del VEGF-A para evitar procesos de neovascularización o anti TNF-alpha como el infliximab. Además de las terapias avanzadas (terapia celular, terapia génica e ingeniería tisular) en los estadios más avanzados de la distrofia corneal, el tratamiento de preferencia es el trasplante de córnea artificial.
BIBLIOGRAFÍA
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DISCAPACIDAD VISUAL D.O.C.E. (DISCAPACITADOS OTROS CIEGOS DE ESPAÑA) 