El síndrome de Waardenburg (SW) es un trastorno genéticopoco frecuente con una incidencia de 1 por 40000 habitantes. Es originado por mutaciones en múltiples genes como PAX3,MITF, SNAI2 y SOX10; estas alteraciones genéticas ocasionananomalías en el desarrollo de los tejidos derivados de lascélulas de la cresta neural y producen hallazgos fenotípicos característicos como iris de color azul claro o heterocromíadel iris, poliosis, sordera neurosensorial, entre otros.
El objetivo de este artículo es reportar a la literatura un casopoco frecuente de gemelos monocigóticos con hallazgosclínicos típicos de síndrome de Waardenburg tipo 1 con fenotipo diferente entre ellos, su madre y su abuela. Aquítambién se establece la importancia del índice W en el diagnóstico y clasificación de este síndrome.
Los hallazgos aquí reportados muestran la variabilidad de lasmanifestaciones fenotípicas del síndrome de Waardenburg tipo 1 dentro de una familia y especialmente en gemelosmonocigóticos, lo que se ha explicado por la expresión variable de genes específicos o por la interacción de ellos con genes modificadores. Cabe resaltar que los gemelos fueron expuestos a alcohol en el primer trimestre del embarazo, por lo cual se propone que la expresión variable del SW fue influenciada por exposiciones a agentes medioambientales.
El síndrome de Waardenburg (SW) es un trastornogenético raro que tiene una incidencia de 1 por 40000 individuos (1) y fue descrito por primera vez en 1951por Petrus Johannes Waardenburg (2). Es originado pormutaciones en múltiples genes como PAX3, MITF, SNAI2, SOX10, entre otros (3); estas mutaciones ocasionananomalías en el desarrollo de los tejidos derivados de lascélulas de la cresta neural (4,5).
Las manifestaciones clínicas principales del SW son ladistopia cantorum, hipopigmentación del iris incluyendo la heterocromía ocular, mechón de pelo blanco denominadopoliosis y pérdida de la audición neurosensorial, entre otros (1,4). La expresión fenotípica es muy variable, razón por lacual el Consorcio Internacional para el Estudio del Síndrome de Waardenburg desarrolló criterios clínicos diagnósticos (6).Este síndrome es clasificado en cuatro tipos que representan lasmanifestaciones clásicas pero se diferencian por variacionesgenotípicas y fenotípicas (7). En el tipo 1 se afecta el gen PAX3 y el en el tipo 2 los genes MITF, SNAI2 y SOX10,ambos tienen presencia de distopia cantorum; en el tipo 3 se encuentran alteraciones músculoesqueléticas y el gen alterado es el PAX3; finalmente, el tipo 4 presenta síndromede Hirschsprung y los genes afectados son SOX10, EDN3 y EDNRB.
El objetivo de este artículo es reportar a la literatura un casomuy poco frecuente de gemelos monocigóticos con hallazgos clínicos típicos de SW tipo 1 con fenotipo diferente; además, aportar a la comunidad médica herramientas para sospechar, diagnosticar y clasificar clínicamente el SW.
La madre de los pacientes aceptó y firmó el consentimientoinformado para toma de fotografías y uso de datos de las historias clínicas para esta publicación.
El SW es una enfermedad genética clasificada dentrode las neurocristopatías (9) y originada por alteraciones en genes cuyos derivados proteicos intervienen de forma variable en la diferenciación de los tejidos derivados de lascélulas de la cresta neural como los melanocitos, células mesodérmicas que generan la eminencia frontonasal, células neurosensoriales del oído interno, entre otras. Lo anterior explica la pleiotropía y la expresividad variabledel SW, lo cual se evidencia en que las características fenotípicas de los casos presentan diferentes grados de afectación tanto en los trastornos pigmentarios como en las alteraciones faciales y la hipoacusia neurosensorial(Tabla 1) (4,10).
Mutaciones en varios genes con locus en diferentes cromosomas se han establecido como causantes de los cuatro tipos de SW, que además se diferencian en suscaracterísticas fenotípicas y patrones de herencia.
Las mutaciones en el gen PAX3, que presentan herencia autosómica dominante, son responsables de los tipos 1 y 3 del SW (12,25). Este gen juega un importante rol en laembriogénesis, codifica un factor de transcripción que seune al ADN y es fundamental en el mantenimiento de lascélulas madre pluripotenciales, la especificación de linajescelulares, proliferación, migración, apoptosis e inhibiciónde la diferenciación terminal, especialmente expresado enlos derivados de la cresta neural, incluyendo los melanocitosen donde su expresión es determinante para una adecuadamigración y diferenciación (13,14,15).
El impacto que tienen las mutaciones en el gen PAX3 sobre el fenotipo aún no se encuentra totalmente claro, dadoque la expresión fenotípica es extremadamente variable,incluso dentro de una misma familia como la descrita en estereporte. Aquí encontramos tres generaciones examinadascon un fenotipo diferente, dado que la madre de los gemelostenia hipoacusia, pero no sus hijos ni su madre; para lo cual se ha propuesto que existe una posible interacción con genes modificadores que explicaría que a pesar de ser la misma mutación no tengan iguales hallazgos clínicos (13).
Sin embargo, en esta familia se encontró un gemelomonocigótico con heterocromía del iris y labio fisurado unilateral y el otro con los ojos azules brillantes, labio fisurado bilateral y paladar hendido, lo cual contradice la hipótesis de genes modificadores, dado que estos gemelos al ser monocigóticos tendrían igual carga genética, y lleva aproponer que todas la variantes fenotípicas son secundarias a lamisma alteración genética y a un grado variable de expresiónen la función de PAX3.
Se ha propuesto que el desarrollo de la región frontonasal es sensible a la actividad del factor de transcripcióncodificado por el gen PAX3, pues los defectos en esa regiónocurren en todos los afectados con mutaciones en este gen,explicando así cómo la totalidad de casos de SW tipo 1tienen distopia cantorum (16) —definida cualitativamente como el desplazamiento lateral del canto ocular interno y cuantitativamente como un IW mayor de 1.95 (17)—; de igual forma, los defectos pigmentarios y el grado de pérdida de laaudición varía entre los individuos afectados, como ocurrió en la familia aquí reportada donde las alteraciones del iris,la poliosis y la hipoacusia tuvieron expresividad variable,mientras que la distopia cantorum estuvo presente en la totalidad de los casos.
Los genes de la familia PAX también participan en el desarrollo de las extremidades. El SW tipo 3, que tambiénpresenta distopia cantorum acompañada de alteraciones musculo-esqueléticas producto de mutaciones en el gen
PAX3, se manifiesta cuando las mutaciones en dicho gen sonheredadas en homocigosis (5).
El SW se puede diagnosticar y clasificar clínicamente utilizando los criterios establecidos por el ConsorcioInternacional para el Estudio del Síndrome de Waardenburg(18). El SW tipo 1 se caracteriza, entre otros hallazgos clínicos,por presentar distopia cantorum, mientras que en el tipo 2 estáausente (Tablas 1 y 2) (8); el tipo 3, también llamado síndromede Klein Waardenburg, además de la distopia cantorum, seasocia con alteraciones músculo-esqueléticas en miembrossuperiores y el tipo 4 o síndrome de Shah-Waardenburg presenta como característica distintiva una asociación con la enfermedad de Hirschsprung (19).
Dadas las diferencias fenotípicas y patrones de herenciaespecíficos en los diferentes tipos de SW (Tabla 1 y 2),se puede hacer un diagnóstico diferencial en ausencia depruebas moleculares. El diagnóstico del SW tipo 1 se realizacuando están presentes dos criterios mayores más un criterio menor o un criterio mayor más dos menores. El SW tipo 2 se diagnostica cuando están presentes dos criterios mayores y hay ausencia de distopia cantorum.
En el heredograma de la familia aquí reportada se encontró un patrón de herencia autosómico dominante de las características clásicas de SW y se descartaron los tipos 3 y 4 teniendo en cuenta la ausencia de hipoplasia, sindactilia,contracturas u otras alteraciones musculo esqueléticas enmiembros superiores y de signos y síntomas sugestivos de enfermedad de Hirschprung. Dada la presencia de distopia cantorum en todos los casos descritos, se descartó el tipo 2 yse hizo diagnóstico de SW tipo 1 en la familia.
Además, otro hallazgo relevante en el heredograma fue la presencia de fisuras orofaciales en los gemelos y un familiar por línea paterna en IV grado de consanguinidad (Figura 2;individuo III-1). Si bien esta alteración ha sido descrita en el SW (13), es una anomalía poco observada que fue reportada en población colombiana con una frecuencia de 3.6% (4) yque sugiere que el fenotipo del SW podría ser influenciado por genes modificadores, en este caso alelos de origen paterno (18).
Además, en los gemelos y en su abuela se encontró estrabismo convergente, característica no descrita para el SW(26) que podría también ser explicada por genes modificadoresdel fenotipo, dado que no estaba presente en todas las generaciones de afectados y sí en los gemelos. Sin embargo,el estrabismo también podría estar relacionado en los gemelospor el consumo de alcohol de la madre en el primer trimestredel embarazo, teniendo en cuenta que los dos presentan tallay peso menor de 2 desviaciones estándar, características tampoco incluidas en el fenotipo típico del SW pero que sí son observadas en el síndrome alcohólico fetal (20,21).
En la búsqueda realizada en las bases de datos médicas,solo se encontraron dos publicaciones de gemelosmonocigóticos con SW, ninguna de ellas después del año 2000 (22,23). Esto mostró que si bien el SW es unaenfermedad poco frecuente —1 por 40000 habitantes—, su diagnóstico en gemelos monocigóticos como los aquí descritos es aún más raro.
Los hallazgos aquí reportados muestran la variabilidad delas manifestaciones fenotípicas del SW tipo 1 dentro de una familia y especialmente en gemelos monocigóticos, lo que seha explicado por la expresión variable de los genes específicos o la interacción de ellos con genes modificadores. Dada la exposición de los gemelos en el primer trimestre a alcohol, se propone que la expresión variable del SW sería influenciada por exposiciones a agentes medioambientales.
AUTORES:
Gustavo Andrés Duque1 • Julián Ramírez-Cheyne2 • Wilmar Saldarriaga-Gil
Referencias
1. Waardenburg PJ. A new syndrome combining developmental anomalies of the eyelids, eyebrows and nose root with pigmentary of the iris and head hair and with congenital deafness. Am. J. Hum. Genet. 1951;3(3):195-253.
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Pigmentation PAX-ways: the role of Pax3 in melanogenesis,
DISCAPACIDAD VISUAL D.O.C.E. (DISCAPACITADOS OTROS CIEGOS DE ESPAÑA) 